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灌注治疗膀胱癌如何正确有效——北京大学吴阶平泌尿外科医学中心教授李宁忱

时间：2011-05-10 00:00:00 点击：0次

　　膀胱尿路上皮癌是泌尿外科最常见的肿瘤，其中70%~80%患者初诊时为非肌层浸润性膀胱癌，其基础治疗是经尿道肿瘤切除术（TUR-BT）。尽管在理论上TUR-BT术可以完全切除非肌层浸润的膀胱癌，但在临床治疗中仍有很高的复发率，而且有些病例会发展为肌层浸润性膀胱癌。因此，TUR-BT术后辅助性膀胱灌注治疗被广泛应用于临床，其减少肿瘤复发的有效性已得到广泛证实。近年来，随着对膀胱灌注治疗的深入研究，相关治疗理念日益清晰。
　　复发危险首先明确
　　首先，要明确肿瘤复发与进展的危险度。非肌层浸润性膀胱癌的复发和进展与肿瘤数目、肿瘤大小、复发次数、肿瘤分期、肿瘤分级，以及是否存在原位癌等因素密切相关。其中肿瘤数目对复发影响最大，其次的影响因素为肿瘤的复发频率，尤其是术后3个月时有无复发、肿瘤大小、肿瘤分级。而肿瘤的病理分级和肿瘤分期则与肿瘤进展关系最为密切。
　　因此，明确相关因素，准确判断非肌层浸润性膀胱癌复发与进展的危险性，对灌注方案的选择以及治疗效果有着至关重要的作用。根据复发风险及预后的不同，《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》将非肌层浸润性膀胱癌分为以下三组：一、低危：初发、单发、Ta、G1（低级别尿路上皮癌）（注：必须同时具备以上条件才是低危非肌层浸润性膀胱癌）。二、高危：任何T1、G3（高级别尿路上皮癌）、Tis。三、中危：除以上两类的其他情况，包括多发、复发的Ta、 G1（低级别尿路上皮癌）。
　　欧洲膀胱癌诊断治疗指南则使用EORTC评分表的肿瘤评分，根据不同复发与进展评分判断患者的复发与进展概率，并进行危险性的低、中、高危分组。该方法对膀胱癌预后危险度的预测更为精细，但也相对复杂。当今国际上各指南的分类标准略有差别，但基本原则一致，为非肌层浸润性肿瘤治疗方法的选择提供了基础。
　　膀胱穿孔暂缓灌注
　　目前，TUR-BT术后24小时内即刻膀胱灌注化疗，已经成为非肌层浸润膀胱癌患者术后灌注的标准方案，被各临床诊治指南所推荐。TUR-BT术后24小时内完成的化疗药物灌注治疗被称为术后即刻膀胱灌注化疗。研究认为，TUR-BT术后即刻膀胱灌注化疗对单发和多发膀胱癌均有效，对于低危非肌层浸润性膀胱癌患者，术后即刻灌注化疗后，肿瘤复发的概率很低，无需继续进行后续灌注治疗，即为术后单次即刻灌注化疗。
　　出于对安全性的考虑，术后即刻化疗药物灌注对TUR-BT术中有膀胱穿孔或术后明显血尿的患者不宜采用。当TUR过程中出现膀胱穿孔或接近穿孔时，膀胱灌注化疗药物可能导致药物泄漏到膀胱外，并可能引发严重并发症。因此，为了防止这类并发症发生，在出现明显的膀胱壁穿孔或疑似穿孔时，应避免手术后即刻膀胱灌注化疗。
　　后续灌注同样重要
　　对于中危和高危的非肌层浸润性膀胱癌，术后24小时内即刻膀胱灌注化疗不足以获得最满意的减少复发的效果，需继续进行后续的膀胱灌注治疗，每周1次，共4~8周。随后进行膀胱维持灌注化疗，每月1次，共6~12个月。我国膀胱灌注化疗常用药物包括表柔比星、丝裂霉素、吡柔比星、阿霉素、羟基喜树碱等。
　　尿液的pH值、化疗药的浓度与膀胱灌注化疗效果有关，并且药物浓度比药量更重要。长期膀胱内灌注效果优于短期灌注。大样本前瞻性研究认为，膀胱灌注化疗可以延长无复发的间期，减少肿瘤复发的效果肯定，但对于TaTi期膀胱癌向浸润性肿瘤的进展并未显示出明显的作用。
　　用卡介苗注意副作用
　　此外，卡介苗（BCG）膀胱灌注是通过免疫反应介导收到治疗效果，能有效预防中高危非肌层浸润性膀胱癌TUR-BT术后复发的预防，并有可能预防肿瘤的进展。目前，BCG膀胱灌注针对膀胱原位癌与高级别非肌层浸润膀胱癌已作为最佳治疗选择被指南广泛推荐，一般认为其疗效优于各种化疗药物。但对于低危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌，一般不建议行BCG灌注治疗。对于中危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌而言，膀胱灌注的主要目的是防止肿瘤复发，一般建议采用膀胱灌注化疗，也可以采用BCG灌注治疗。
　　BCG治疗采用6周灌注诱导免疫应答，再加3周的灌注强化，以维持良好的免疫反应。一般采用标准剂量（81~150mg）。BCG需维持灌注1~3年（至少维持灌注1年），建议在3、6、12、18、24、36个月时重复BCG灌注，以保持和强化疗效。
　　膀胱灌注治疗的主要副作用是膀胱刺激症状，程度与灌注剂量和频率相关。TUR-BT术后即刻膀胱灌注更应注意药物的副作用。一般BCG灌注的副反应要明显多于化疗药物灌注，除局部症状外，还可出现全身流感样症状及少见的结核败血症、前列腺炎、附睾炎等副反应。因此，TUR-BT术后膀胱有开放创面或有肉眼血尿等情况时，不能进行BCG膀胱灌注。多数副作用在停止灌注后可以自行改善，灌注期间出现严重的膀胱刺激症状时，应延迟或停止灌注治疗，以免继发膀胱挛缩等更严重的反应。